令人忧伤的“天使”—“分享你的色彩” （纪念世界罕见病日）

今年2月28日，是世界罕见病日,今年的国际主题是“Share Your Colours”（“分享你的色彩”)。至今全球已确认的罕见病有六七千种，约占人类总疾病的10%。其中，有我们熟知的脊髓性肌萎缩症（SMA），“天价药”诺西那生的问世让我们看到了治愈的希望；还有去年广为人知的Menkes病，一患儿的父亲自制组氨铜药物治疗铜代谢紊乱的故事，让大家非常感动。中国罕见病涉及千万人，这些患者是极其脆弱的群体，因为发病比较罕见，在临床上往往存在诊疗困难，关注罕见病，让罕见病不再“罕见”，是每一位神经、遗传代谢专业医生的责任。今天和大家分享罕见病—天使综合征。

1.病例故事：

小怡今年7岁了，3月前因“发现发育迟缓5+年”入住四川省妇幼保健院小儿神经科病房。6+年前即小怡10月龄时，小怡的爸爸妈妈发现小怡还不能扶着站立，也不能发“baba、mama”的声音，于是带小怡踏上了漫长的求医路。先后到全国多家医院，多次做脑电图、头颅核磁共振、各种生化检测，包括染色体检查和全外显子基因测序，都没能发现病因。也曾到过多家康复机构康复治疗，小怡的病情始终进步不大，直到接近4岁才学会走路，但是总走不稳当，易摔跤，不会表达自己的喜好，只能发很简单的音节，爱笑，不易与其他小孩相处，爱发怒。1年前小怡因睡眠障碍在某专科医院加用了丙戊酸钠口服治疗，睡眠情况有部分改善。住院后，神经科医师经过细心询问病史和视频脑电图检查，分析小怡患了一种罕见的染色体疾病—天使综合征，决定采用甲基化多重连接依赖式探针扩增技术（MS-MLPA，一种基因检测技术）诊断小怡的疾病。3周后，基因分析报告显示小怡的“15号染色体q11-13区域拷贝数正常，但甲基化检测异常（基因印迹缺陷）”。小怡的病终于诊断清楚了，小怡正是患上了罕见的基因印记疾病—天使综合征。

2.天使综合征的发病率怎样？

天使综合征（Angelman Syndrome，简称AS），又称为“快乐天使综合症”，发病率只有5万分之一，据估计全世界目前大约有不到20 000名患者。患病的孩子不会说话，会双手举高，挥舞，脚下不稳，就像被人牵线的木偶；经常发笑，很快乐的样子，所以人们又把这种疾病命名为“快乐木偶综合症”。这种无法治愈的疾病让每个家庭都蒙上了阴影和忧伤。AS是1965年由英国科学家Angelman首先发现的，所以该病后来以他的名字命名，巧的是，这个名字的含义和该病的症状表现非常吻合。

(天使综合征患儿面部特征-来源网络；因隐私保护，未用患儿本人)

3.天使综合征的临床表现有哪些？

Williams等2006年总结了天使综合征的临床特征：患者在新生儿期常无异常表现。首发症状是6月龄左右出现发育迟滞表现，但典型临床表现多在1岁后出现。按照临床表现出现频率不同分为：均出现的表现（100％患者）、经常性表现（80％以上患者）、相关性表现（20％～80％患者）3类。

1）均出现的表现：正常孕产史和出生头围；6～12个月出现严重发育迟缓；语言显示为无或极少量词汇，重复性语言或表达能力差；运动或平衡障碍；特征表现为频繁大笑或微笑、明显的兴奋动作或快乐举止、常伴拍手或多动。

2）经常性表现：头围增长落后，随访至2岁仍表现为小头畸形；3岁前常出现癫痫；脑电图表现为特征性高波幅棘-慢波。

3）相关性表现：枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障碍；婴儿期喂养困难；肌张力低；巨大下颌；牙间隙宽；频繁流涎；过度咀嚼动作；斜视；皮肤色素减退（与家人相比头发和眼睛颜色浅）；上举或弯曲上肢，尤其是行走时；步基宽；睡眠障碍；迷恋水、纸、塑料；肥胖；脊柱侧凸；便秘。

4.如何确诊和治疗天使综合征？

如果小儿出现了上述相关的临床表征，结合脑电图相关特征性表现，需要高度怀疑天使综合征可能。确诊需要基因检测明确患儿存在“母源 UBE3A 基因”结构或功能异常（其分子遗传机制如下图所示）。前面提到的MS-MLPA可以检测到天使综合征的4种遗传类型，花费低廉，是诊断天使综合征的首选检测方法。此外，仍有约10％患者由于尚未明确的致病机制而无法从分子遗传学确诊，只能依据典型表现做出临床诊断。该病迄今尚无特效治疗，主要在于诊断后健康管理，针对临床表现进行积极对症及支持治疗，提高生活质量。国外已有通过基因药物激活父系UBE3A 基因的3期临床试验取得了满意疗效，为天使综合征患儿的未来带来了曙光。

近年来，四川省妇幼保健院小儿神经科诊治了10余例天使综合征。尽管目前针对该病尚无根治的方法，但及时的癫痫控制和一定程度的康复训练可以明显改善患儿运动、语言、社交能力，改善患儿及家庭的生活质量。如果护理得当，国外有的天使综合征患者寿命仍然达到了70岁。

四川省妇幼保健院小儿神经科

开展了常规脑电图、视频脑电图及24小时长程脑电图监测、肌电图与诱发电位、基因检测、代谢筛查等检查。主要诊治各种惊厥患儿（尤其是难治性癫痫）、各种感染性和免疫性脑炎、神经根炎、重症肌无力、小脑共济失调、脊髓炎、线粒体病、脑白质营养不良、神经变性病、神经肌肉病、肌营养不良、发作性睡病、周围神经病、脑血管病、颅内肿瘤、神经心理发育等各种神经、遗传代谢性疾病及其他系统疾病神经系统损害。

    门诊医师简介:

  罗泽民  主任医师 四川省妇幼保健院神经/遗传代谢内分泌科主任，四川省医学会小儿神经组委员, 四川省抗癫痫协会脑电图分会常务委员,四川省康复医学会儿童罕见病分会委员。擅长小儿神经、遗传代谢病诊治。

门诊时间 周二、周六全天，周三上午；周四下午 特需门诊。

  朱书瑶  小儿神经科主治医师，擅长儿童神经系统疾病诊治。门诊时间  周六全天。

  蒋  琼   小儿神经科主治医师，擅长儿童神经系统疾病诊治。门诊时间  周五全天。

咨询电话：028-65978328、65978329（住院部）；028 65978191（门诊）

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（图片来自网络）