线粒体脑病与Leigh综合征（亚急性坏死性脑病）——儿科医师教您早期识别和患儿家庭管理

一、关键病例回顾：未被及时捕捉的预警信号

患儿，男，5月龄，因“奶量下降、精神萎靡1天”入院，诊断为肺炎。住院期间频繁出现呼吸暂停、顽固性代谢性酸中毒，虽积极抢救仍难以纠正。回顾病史，患儿3月龄时曾因肺炎住院治疗，反复出现4次高乳酸血症，临床曾高度怀疑遗传代谢病，做了遗传代谢基因Panel检测未发现致病突变。家族史回顾发现，患儿有一个哥哥在婴儿期因“呛奶”夭折。结合患儿病史、反复出现代谢紊乱、病情迅速进展，考虑“Leigh综合征（亚急性坏死性脑病）”可能性大。再次送检全外显子测序（WES）基因检测项目，并重点排查线粒体基因，结果显示患儿线粒体基因（mtDNA） m.8993 T>G突变（突变比例达99.90%，母亲突变比例20.80%），确诊为Leigh综合征（一种线粒体脑病）。遗憾的是，患儿因重症肺炎快速进展至多器官衰竭，未等到基因报告便离世了。

线粒体病早期症状隐匿，需结合代谢异常、神经系统表现及家族史综合判断，及时转诊至专科。

二、疾病核心：为何线粒体病如此凶险？

1. 线粒体基因突变的致命后果

线粒体疾病是一组由线粒体功能障碍引起的遗传性或获得性疾病。线粒体作为细胞的“能量工厂”，负责通过氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP），因此其功能障碍会导致能量供应不足，进而影响全身多个器官系统，尤其是高耗能组织（如肌肉、神经、心脏等）。一部分线粒体疾病由于线粒体基因（mtDNA）突变引起（线粒体拥有独立于细胞核的遗传物质），遵循母系遗传（仅通过卵细胞传递）；多数线粒体疾病属于核DNA（nDNA）突变，呈现常染色体显性或隐性遗传模式；某些药物（如抗逆转录病毒药物）、毒素或衰老也可能导致线粒体功能异常。

该患儿m.8993T>G突变，位于线粒体ATP合成酶基因（MT-ATP 6），突变比例>90%时，常导致 Leigh综合征（亚急性坏死性脑病），表现为乳酸堆积、代谢性酸中毒、呼吸节律异常及基底节/脑干病变，感染（如肺炎）可诱发病情急性恶化。患儿母亲外周血突变比例仅20.80%，临床并没有表型，但卵细胞中可能存在高比例突变mtDNA，导致子代病情严重。

2. 为何首次基因Panel未检出？

一般遗传代谢病Panel仅检测基因Panel内常见的遗传性疾病，而线粒体基因需要单独分析。如果临床医师未提供足够的临床表型和重点分析的相关疾病，常常会导致生物信息分析不够全面和深入，出现基因分析偏离或遗漏。本例患儿首次检测未覆盖mtDNA，导致漏诊，凸显儿童神经/遗传代谢专科主导的多层次针对性基因检测的重要性。

3.  Leigh综合征的典型表现

三联征：发育倒退、肌张力异常、呼吸节律紊乱；

影像标志：头颅MRI显示基底节/脑干对称性病变（DWI高信号）；

遗传特点：mtDNA突变多为母系遗传，突变比例决定病情轻重。

三、儿科医师行动清单：识别与转诊指征

1. 高危患儿筛查标准

符合以下任意一项需紧急转诊至神经/遗传代谢专科：

血乳酸>3 mmol/L（排除缺氧、感染等继发因素）；

发育里程碑落后（如5月龄不能抬头）；

母系家族婴儿不明原因夭折史。

2. 初诊检查推荐

项目	目标
血乳酸+丙酮酸	评估能量代谢状态（乳酸/丙酮酸比值>25提示线粒体病可能）
血/尿代谢筛查	排除有机酸尿症等常见代谢病
头颅MRI（DWI）	筛查基底节、脑干对称性病变

3. 急救处理原则

限糖补液：葡萄糖输注速率≤6 mg/kg/min，避免乳酸升高；

纠酸策略：碳酸氢钠1-2 mEq/kg缓慢静滴，目标pH>7.25；

呼吸支持：PaCO2>50 mmHg时立即插管，避免高氧损伤。

四、家庭指南：居家护理与紧急应对

1. 日常管理要点

喂养方案：少量多餐（每2-3小时一次），夜间胃管喂养防低血糖；

感染预防：严格手卫生，避免去人群密集场所，接种肺炎/流感疫苗；

药物管理：“鸡尾酒疗法”辅酶Q10（10 mg/kg/d）、左卡尼汀（100 mg/kg/d）、B族维生素等随餐服用。

2. 急救包必备物品

便携式血乳酸检测仪；

碳酸氢钠片剂（剂量需医生指导）；

急救卡（注明“禁用含糖补液”、“优先呼吸支持”）。

3. 何时需立即就医？

呼吸频率>60次/分或<20次/分；

持续呕吐伴意识模糊；

血乳酸>5 mmol/L（家用仪器检测）。

五、遗传咨询：家庭再生育的科学选择

1. 风险评估

母系mtDNA突变：子代可能继承0%～100%突变，无法通过常规产前诊断预测表型；

核基因突变：常染色体隐性遗传者再生育风险为25%。

2. 生育策略

技术	适用情况	成功率
胚胎植入前遗传学检测（PGT-M）	核基因明确突变的家系	50%-70%
供卵试管婴儿	母系mtDNA高比例突变	60%-80%
线粒体置换技术（MRT）	国内尚未临床开展，可关注海外进展	实验阶段

六、专科协作体系：四川省妇女儿童医院实践

1. 多学科诊疗（MDT）流程

初筛：新生儿筛查中心（血、尿代谢筛查）；

确诊：遗传实验室（mtDNA全测序+核基因Panel，5日出报告）；

管理：神经科、营养科、康复科、呼吸科等联合制定终身随访计划。

2. 家长就诊绿色通道

急诊专线：028-65978328（24小时代谢危象咨询）；

基因报告解读：每周二下午“罕见病门诊”；

康复资源：免费提供政府补助申请指南及机构对接。

七、结语：早诊早治，点亮希望

线粒体病虽无法根治，但通过以下策略可显著改善预后：

儿科医师：提高对“乳酸升高+发育迟缓+家族史”的警觉性，及时转诊；

家长：掌握居家护理技能，建立急救意识；

社会支持：推动罕见病医保政策，关注基因治疗临床试验（如mtDNA编辑技术）。

（本文由四川省妇女儿童医院儿童神经/遗传代谢内分泌科提供，门诊时间：周一至周日）

科室使命：为遗传代谢病患儿提供“精准诊断-个体化治疗-终身管理”的全链条服务。

科室简介：

四川省妇女儿童医院儿童神经/遗传代谢内分泌科分3个亚专业（儿童神经、遗传代谢内分泌、新生儿疾病筛查）。现有各类技术人员23名。其中正高级职称医（技）师 3名，副高级医（技）师 6名，中级职称医（技）师7名，脑电技术员2名。博士1名，硕士6名。设有专科床位15张，收治来自西部各省的神经/遗传代谢内分泌科疑难病人，每天均有专家门诊、专科门诊、专病门诊（包括癫痫门诊、抽动障碍、发育障碍、罕见病、肥胖及糖尿病），年专科门诊量超过4万余人次。

神经专业开展了视频脑电图、肌电图及脑干诱发电位、神经影像学等检查，擅长诊治各类不明原因代谢性酸中毒、发育迟缓、癫痫、抽动、多动、脑炎等神经系统疾病，儿童常见病、多发病。

遗传代谢内分泌专业开展了内分泌疾病（如性早熟、矮身材、肥胖、甲状腺疾病、性发育异常、糖尿病等）、遗传代谢疾病(如有机酸、氨基酸、脂肪酸代谢性疾病，以及线粒体疾病、各类遗传病和罕见病)等诊治。新生儿疾病筛查实验室开展了10年“多种代谢疾病筛查”和筛查阳性儿随访工作，联合遗传实验室开展基因测序分析。

儿童神经/遗传代谢内分泌科医师名单

内分泌/遗传代谢专业医师：罗泽民主任医师，欧明才主任医师、章阿元副主任医师（博士）

神经专业医师：罗泽民主任医师，朱书瑶、蒋琼副主任医师，刘星宇、朱会、刘静临主治医师、王藝智医师

（具体时间请在四川省妇幼保健院公众号查询小儿内科目录下出诊医师排班信息）