脆性X？就是X染色体咔嘣脆么
2024-09-30 11:16:05医学遗传与产前诊断科
今天我们就来聊一聊脆性X综合征吧。
脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS)，最早发现于1943年，美国的两位医生Martin和Bellzai 在1个家系的两代人中发现11名男性和2名女性有很多相似的临床症状。在这个家系中，发病的男性有严重的智力低下，精神发育迟缓（mental retardation，MR），语言障碍和行为问题。而女性有轻度智力低下和“高度紧张的气质”[1]。
1969 年，Lubs报道了3代智力缺陷家系，且在智力障碍男性患者中发现 X 染色体长臂具有成（呈）细丝状的“随体”。此后，Southerland证实脆性位点（fragile site）位于X染色体长臂2区7带（Xq27），而Xq27处存在脆性位点而导致的疾病称为脆性X综合征。
脆性X综合征是导致男性智力障碍最常见的原因，占 10% ～ 20% ，其在男性中的发病率为 1/7 000～1/5 000，女性为 1/6 000～1/4 000［3］，是导致遗传性智力障碍和孤独症谱系障碍(ASD)最常见的单基因病[4]。
什么是脆性X综合征？
脆性X综合征(FXS),主要是由Xq27的脆性X智力低下基因（FMR1）的CGG重复扩增和异常甲基化,导致编码脆性X智力低下蛋白（FMRP）缺失所致的一种遗传病。不到5%的患者是由FMR1基因的点突变或缺失突变所致[6]。FMRP水平下降的程度与认知功能受损的程度呈正相关。缺乏该蛋白,会导致认知功能和学习能力不足。
FXS基因分型及临床症状
正常人群 FMR1基因 CGG三核苷酸重复次数平均为 30次。重复次数在45~54时,称为中间型;重复次数在55~200时,称为前突变;重复次数>200次,称为全突变,引起FMR1基因甲基化失活,导致FMRP无法表达而致病。
全突变的男性多为FXS典型患者,智力只有正常人的 40%，且会随着年龄的增长逐渐降低，其典型的临床特征为：大耳朵、大嘴、前额突出、突下颌、大睾丸；语言障碍、行为异常，对外界刺激反映迟钝（反应迟钝）等。
全突变的女性多为携带者，约1/3表现出智力低下或其他症状，但大多数较轻；主要是精神问题、轻度的认知损害、焦虑等[7-9]。
前突变的男性可能表现为脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS），且患病风险随年龄增加而增加[10-11]。而女性前突变携带者可能会表现为原发性卵巢功能不全（FXPOI）[12]。
表1 FMR1扩增情况与临床表型
FXS遗传模式
脆性X综合征是一种不完全外显的X连锁显性遗传病，男性只有一条X染色体，而女性有两条。如果一个女性携带了突变的FMR1基因，由于X染色体随机失活，她可能是无症状的携带者，但她有可能将这一突变传递给她的子女。并且FMR1基因在传递时，CGG重复数可发生动态突变，可由前突变扩展为全突变，导致后代发病。
FXS诊断及产前诊断
分子遗传学检测是诊断FXS的唯一标准。目前，多使用PCR-毛细管电泳法对FMR1基因的CGG重复数进行检测。若检测结果为全突变型，或处于前突变与全突变临界值附近(200±30)，则采用Southern印迹等方法确定甲基化状态。第三代测序技术既能检测高重复次数的 CGG,又能检测AGG 的嵌入模式、FMR1 基因的变异及甲基化情况[2]，已逐渐在临床上开展起来。
FXS的产前诊断，仅针对FMR1前突变携带者或全突变的女性，在孕中期(17-24周)进行羊水穿刺再对羊水进行实验室检测。
脆性X的治疗和预防——防大于治
对于FXS的治疗是一个难题，目前没有有效的治疗手段，只能针对个体的表型进行相应的治疗。本病男童均需要专门的语音训练师来纠正患儿的语言问题[13]。对伴有行为和精神障碍的患者，可通过药物来治疗，如抗抑郁药、抗躁狂药等。
为减少患儿的出生，遗传咨询和产前诊断是预防该病最行之有效的方法。通过基因筛查确定携带者或患者，确诊后应对患者的一级亲属进行检查，检出前突变或全突变携带者，通过遗传咨询或产前诊断避免子代患病。因此，建议检测的人群包括：
1. 具有FXS和脆性X相关疾病家族史的个体；
2. 有不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症谱系疾病的个体；
3. 表现为不明原因的卵巢早衰、迟发性震颤或小脑共济失调的个体；
4. 具有包括不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症谱系疾病、卵巢早衰、迟发性震颤或小脑共济失调母系遗传家族史的个体。[6]
参考文献：
[1] 李东至,廖灿.脆性X综合征[J].中国优生与遗传杂志,2005,13(5):121-123.
[2] 单基因病携带者筛查共识专家组,中华医学会医学遗传学分会遗传咨询学组,周希亚,戚庆炜,常清贤,卢彦平.脆性X综合征携带者筛查遗传咨询专家共识[J].生殖医学杂志,2024,33(5):563-568.
[3] Claudia,Ciaccio,Laura,Fontana,Donatella,Milani,Silvia,Tabano,Monica,Miozzo,Susanna,Esposito.Fragile X syndrome: a review of clinical and molecular diagnoses.[J].Italian journal of pediatrics,2017,43(1):39.
[4] Rousseau F,Rouillard P,Morel ML,et al.Prevalence of carriers of premutation size alleles of the FMR1 gene and implications for the population genetics of the Fragile X syndrome[J].Am J Hum Genet,1995,57:1006-1018.
[5] Michelle,Lee,Gary E,Martin,Elizabeth,Berry-Kravis,Molly,Losh.A developmental ,longitudinal investigation of autism phenotypic profiles in fragile X syndrome.[J].Journal of neurodevelopmental disorders,2016,8:47.
[6] 中国医师协会医学遗传医师分会临床遗传学组,中华医学会医学遗传学分会临床遗传学组,中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会遗传病防控学组,段然慧,李光旭,席惠,彭莹,邬玲仟.脆性X综合征的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志,2022,39(11):1181-1186.
[7] Salcedo-Arellano MJ, Hagerman RJ, MartÍnez-CerdeÑo V. Fragile X syndrome: clinical presentation, pathology and treatment. Gac Med Mex. 2020;156 (1):60-66. doi: 10.24875/GMM.19005275.
[8] Lachiewicz AM, Dawson DV. Do young boys with fragile X syndrome have macroorchidism? Pediatrics. 1994; 93(6): 992-995.
[9] Musumeci SA, Hagerman RJ, Ferri R, Bosco P, Dalla Bernardina B, Tassinari CA, De Sarro GB, Elia M. Epilepsy and EEG findings in males with fragile X syndrome. Epilepsia. 1999; 40(8): 1092-9. doi: 10.1111/j.1528-1157.1999.tb00824.x.
[10] Murray A,Webb J,Grimley S,Conway G,Jacobs P.Studies of FRAXA and FRAXE in women with premature ovarian failure.[J].Journal of Medical Genetics,1998,35(8):637-640.
[11] 段然慧,罗仕玉,黄文,李浩贤,彭莹,杜倩,邬玲仟.脆性X综合征男性生殖系CGG重复不稳定性病例分析[J].中华医学遗传学杂志,2016,33(5):606-609.
[12] Marozzi A,Vegetti W,Manfredini E, et al. Association between idiopathic premature ovarian failure and Fragile Xpremutation[J].Hum Reprod,2000，15(1):197-202.
[13] 陆国辉 and 张学, “脆性X综合征,” 产前遗传病诊断.
